围绝经期综合征的发病有关因素及中西医治疗的分析进展

【摘要】 围绝经期综合征是以内分泌改变引起的自主神经功能紊乱为主，伴有神经心理症状的症候群，严重影响围绝经期妇女的身心健康。国内外的许多研究证明，卵巢功能减退，下丘脑-腺垂体-卵巢轴平衡失调，引起内分泌紊乱是导致围绝经期综合征的主要原因。但除与雌激素的减少主要相关外，还与社会、心理等因素有很大关系。传统的激素疗法不良反应较多，且有诱发子宫内膜癌、乳腺癌、心血管疾病等风险，使应用具有一定局限性。所以，从多方面研究围绝经期综合征仍然是十分必要的。

【关键词】 围绝经期综合征;发病机制;中西医治疗

围绝经期，是指妇女自生育旺盛的性成熟期逐渐进入老年的过渡时期。过去一直沿用更年期这个名词，但由于其定义含糊欠准确，世界卫生组织于1994年用围绝经期一词将其替代，并再次修订围绝经期的定义，即：指绝经前一段时间出现与绝经有关的内分泌、生物学改变及临床特征到绝经后12个月。围绝经期分为绝经前期、绝经期和绝经后期三个阶段，年龄范围在40~60岁。一般绝经前5~10年生殖功能开始减退，绝经年龄在45~55岁。在围绝经期，妇女会出现不同程度的内分泌、躯体和心理方面的变化，部分围绝经期妇女能通过神经内分泌自我调节达到新的平衡而无自觉症状，然而大约2/3围绝经期妇女会因不能适应内分泌的变化而表现出一系列的症状——围绝经期综合征，即以内分泌改变引起的自主神经功能紊乱为主，伴有神经心理症状的症候群[1]。有的妇女病程可长达10年之久，严重影响围绝经期妇女的身心健康。国内外的许多研究证明[2~6]，卵巢功能减退，下丘脑-腺垂体-卵巢轴(HPOA)平衡失调，引起内分泌紊乱是导致围绝经期综合征的主要原因。但除与雌激素的减少主要相关外，还与社会、心理等因素有很大关系。由于围绝经期综合征表现的症状繁多，又常因人而异，且与其他病的类似症状较难鉴别，诊断上亦存在一定难度，加之传统的激素疗法不良反应较多，且有诱发子宫内膜癌、乳腺癌、心血管疾病等风险，使应用具有一定局限性。所以，从多方面研究围绝经期综合征仍然是十分必要的。防治围绝经期综合征也成了全球关注的医学难题。

1围绝经期综合征的发病相关因素研究进展

1.1神经内分泌变化妇女绝经后卵巢功能生理性减退，内分泌失调，最终雌激素不足，是绝经后心理和器官功能失调，以致发生退化性疾病的主要原因之一[7]。女性卵巢功能衰退最早出现的生殖内分泌变化是垂体分泌促卵泡激素(FSH)增加，这是由于卵巢分泌的抑制垂体分泌FSH的因子减少所致。张雅萍等[8]研究表明，围绝经期综合征组雌二醇(E2)水平明显低于正常围绝经期妇女(P<0.05)。冯利等[9]发现血清FSH、促黄体生成素(LH)升高、E2降低是卵巢功能衰退的一个标志。雌激素在对促性腺激素释放激素(GnRH)进行反馈调节中，β-内啡肽(β-EP)起主要作用;步世忠等[10]研究表明，血清E2升高或下丘脑雌激素受体(ER)mRNA水平增加均可使下丘脑β-EP含量增加，提示雌激素生物学效应增加是β-EP含量增高的原因。陈亚琼等[11] 认为，病人潮热、出汗及围绝经期综合征症状评分指数均与L-色氨酸、5-羟色氨酸及5-羟色胺呈正相关关系，提示血浆吲哚类物质含量变化与围绝经期综合征的发病有关。而病人的性激素水平变化、精神神经症状、自主神经症状等均与内源性阿片肽代谢的改变有关[12]。围绝经期综合征产生潮热的机制涉及脑内儿茶酚胺递质的变化及下丘脑体温调节中枢的功能，并与GnRH、FSH、LH的升高关系密切[13]。

1.2免疫功能改变张雅萍等[8]研究表明，随着年龄的增长，围绝经期妇女免疫调节功能的衰老现象，在围绝经期综合征的发病机制中可能不重要，但围绝经期综合征病人白介素2(IL-2)活性水平明显低于正常围绝经期妇女，并与E2水平的下降呈相关性。有研究表明[14]围绝经期综合征患者和正常围绝经期妇女免疫功能均衰减，即在机体免疫应答过程中，调高免疫应答能力的细胞群体(如CD3+、CD4+)减少，而调低免疫应答能力的细胞群体(如CD8+细胞)增加[15]。相关分析表明[16]，老化过程中脾细胞ER含量的变化与血清E2水平呈明显正相关，提示脾细胞ER随着老化与雌激素的其他靶器官一样出现进行性下降趋势，其原因可能是随着老化的进程E2水平下降，对ER的正向调节减弱所致，而机体老化的过程中受体蛋白合成减少，可能也是其主要原因之一。李大金等[17]研究表明，无论围绝经期综合征症候群发生与否，围绝经期组妇女的血FSH及LH均显著高于正常生育期组妇女;围绝经期组妇女的免疫功能均衰减，是缺乏生理水平雌激素的刺激及细胞内雌激素受体减少，使免疫细胞产生IL-2及β-EP等免疫调节物质减少所引起的;而此时体内去甲肾上腺素等活性物质相对增加，提示这种生殖内分泌-免疫调节功能的紊乱可能是引起围绝经期综合征临床诸症发生的主要原因。

1.3自由基的影响近几年的不断研究发现，体内自由基的含量与衰老也有着密切关系[18]。实验证明围绝经期组鼠血浆脂质过氧化物水平较青年组鼠显著上升，超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶活性显著降低，说明围绝经期因内分泌改变，有关器官逐渐衰老，出现了脂质过氧化作用增加，自由基清除酶类活性下降[19]。方玉荣[20]等的研究表明绝经后妇女血清E2水平降低，同时伴有SOD含量下降及由自由基损伤导致的脂质过氧化物含量增加，可作为绝经后机体抗氧化能力降低的可靠指标。

1.4肾上腺皮质的作用肾上腺皮质在围绝经期综合征发病的作用目前尚无定论。实验研究[19]发现围绝经期鼠存在卵巢及肾上腺皮质形态和功能的衰减，表现为E2水平减低，LH、FSH水平升高，卵巢原始卵泡少、退化卵泡多，发育正常卵泡少，黄体数量少;肾上腺皮质总厚度变薄，球、网状带增厚，皮质结构紊乱。

1.5血管舒缩因子的作用降钙素基因相关肽是一种强有力的血管收缩因子，会引起皮肤潮红。一氧化氮(NO)和内皮素(ET)是目前发现的一对作用最强的血管舒缩因子，且在生殖系统研究中被证实对HPOA有重要的调节作用[21]。围绝经期综合征患者体内ET、NO的异常，导致了血管舒缩功能的改变，可能是潮热汗出的主要原因。

1.6细胞凋亡学说目前较一致的观点认为卵巢颗粒细胞凋亡受Bcl-2，Bax 基因调控，卵巢颗粒细胞凋亡，触发卵泡闭锁，颗粒细胞产生E减少促性腺激素受体减少从而引发围绝经期综合征(PMS)。相关研究结果提示，高浓度的E2可在体外增加胸腺细胞凋亡，降低胸腺细胞对T 细胞丝裂原的增殖反应能力，而生理水平的E2则可保护外周血淋巴细胞免于凋亡。孕激素与其受体结合后通过上调脾细胞促凋亡Bax 基因的表达，在一定程度上对淋巴细胞凋亡起调控作用，并且存在浓度和组织的差异卵巢功能的衰退与细胞凋亡的关系仍有待进一步研究[22]。

1.7社会心理因素大多数学者认为单纯用雌激素下降来解释围绝经期的症状不能成立，认为绝经期与雌激素水平有关，而恐怖与抑郁等围绝经期常见的情绪问题，多与社会文化因素、神经质个性有关。Huerta等[23]认为，抑郁、焦虑与围绝经期妇女体内的FSH 水平增高、对性的态度、在家庭中的作用等有关。Steiner等[24]则认为，神经内分泌反应增加了女性脆弱性，从而对社会心理因素、环境因素及生理因素更为敏感，易产生抑郁。刘静等[25]也认为，在中国不同的文化理念、工作性质、生活状态、人格特征和行为状况，围绝经期综合征的表现会出现显著差异(P<0.01)，这更加说明了社会心理因素对围绝经期综合征的影响是不容忽视的。对种族的研究也表明了不同的国家、不同的文化背景也有其不同的围绝经期症状[26]。Avis等曾在高加索人、拉丁美洲人、非裔美国人、日本与中国人在围绝经期的妇女进行了研究，表明高加索人更多的出现心身疾病的表现，非洲人则突出表现为血管症状，而日本妇女在围绝经期较少涉及躯体与情绪问题。有学者进行了跨文化的研究，认为围绝经期症状的出现，不仅与文化、人口统计学有关，而且与生化、遗传及营养结构有关。

2围绝经期综合征的中西医治疗研究进展

2.1激素疗法由于雌激素缺乏是围绝经期综合征发生的主要原因，因此目前国内外主要的治疗方法就是激素疗法。

2.1.1激素治疗的发展早在上个世纪60年代，人们就认识到补充雌激素可以明显缓解围绝经期综合征的症状和体征[20]，并开始在临床投入使用，称为雌激素替代疗法(ERT)。后来由于单纯使用雌激素会增加子宫内膜腺癌的发生[27]，而同时用雌激素和孕激素可以保护子宫内膜，使子宫内膜腺癌发生率不再上升[28]，因此，70年代，将ERT改为激素替代治疗(HRT)。 因为单纯采用雌激素、孕激素替代治疗并不能明显改善精神神经症状，而国外Banger等人发现加入睾酮的治疗不仅可以使得情绪提高，还可以减少乳痛，提高性功能，因此激素替代疗法中又在原有基础上，加入雄激素，也产生了兼有雌激素、孕激素和雄激素作用的药物。HRT在治疗围绝经期综合征很多方面的症状都在很多研究中得到广泛认可，但是许多研究也表明长期使用有可增加乳腺癌等疾病发生的风险。2002年7月美国国立卫生研究院“妇女健康启动项目”(WHI)临床试验安全监察委员会提出终止连续联合HRT组的临床试验[29]。中华医学会绝经学组与全国相关领域专家继2003年公布讨论后发表的HRT临床应用指南后，于2006年5月对2003年制定的指南进行了讨论和修改，一致同意采用激素治疗(HT)代替原来的HRT更为恰当，提高了激素疗法的安全性，尽可能降低不良反应的发生。

2.1.2HT治疗围绝经期综合征的适应证HT治疗围绝经期综合征的适应证主要包括血管舒缩失调症状、泌尿生殖道萎缩及相关症状、有骨质疏松症的高危因素(含低骨量)及绝经后骨质疏松症[2]。

2.1.3HT的不良反应及风险HT治疗围绝经期综合征有水钠潴留、血压升高、胆结石、血栓栓塞、胃肠道反应、乳房胀痛、阴道分泌物增多等不良反应，另外还有诱发子宫内膜癌、卵巢癌、乳癌[30]、心血管疾病等风险。

2.2中医中药治疗围绝经期综合征由于激素治疗的诸多不良反应及风险，使人们更加倾向于立足整体治疗，调节脏腑功能，且副作用少、可以长期应用的中医药治疗。

2.2.1辨证论治近些年，许多中医学者将围绝经期综合征的病因病机总结归纳为肾精亏损、肾虚及肝、肾虚痰瘀、心肾不交、肾虚血瘀、冲任二脉虚衰六个方面[31]，而在治疗方面，已经有补肾、益肝、健脾、宁心、活血、调补冲任等的中药汤剂和成药应用于临床，且收效显著，尤其是针对肾精亏虚这一发病的根本原因。梁文珍等[32]采用益肾填精、调补阴阳的紫参颗粒治疗本病肾虚型，结果显示其疗效能与尼尔雌醇媲美，其对头晕目眩、尿频、少寐、虚烦的疗效均显著优于尼尔雌醇，且无任何禁忌证，也未发现明显的副作用和毒性反应。

2.2.2专方专治中药益坤宁[33]，由黄芪、桂枝、龙骨、牡蛎、当归、甘草等十味药组成，是在《金匮要略》“桂枝加龙骨牡蛎汤”基础上加减而成，以补肾调阳为主，兼以健脾。经过前期临床观察发现，益坤宁可明显降低围绝经期综合征的临床症状，使用安全可靠，是临床疗效确切的方剂[34]。夏桂成[ 35] 以更年1 号新方治疗女性围绝经期综合征120 例，方药：山药、山茱萸、牡丹皮、茯苓、钩藤、莲子心、紫贝齿，总有效率89.2%。方如丹[ 36] 以自拟滋肾养肝清心汤( 菟丝子、旱莲草、女贞子、茯苓、丹参、麦冬、山茱萸、酸枣仁、五味子、炙甘草) 配合心理治疗，心、肝、肾三脏同治，治疗本病38 例，显效16 例，有效22 例。

2.2.3针灸治疗近年来文献报道显示，针灸治疗围绝经期综合征也取得了很好的疗效，通过取穴，根据辨证施以补泻之法，或针药相合，以达通利诸脉、填肾精、沟通上下、阴阳平调之功[37]。陈寅萤等[38]通过文献归纳针灸治疗围绝经期综合征临床上可运用体针、耳针、穴位埋线、综合疗法等多种方法，其机制研究包括调节神经-内分泌-免疫、调节自由基代谢、调节血脂、调节骨代谢等方面，表明针灸治疗该病疗效确切，具有方便、经济、安全等优势。临床实践也表明，针灸疗法可以综合调整患者内分泌功能，改善体内性激素水平，从而达到治疗的目的，又因无任何副作用，使其具有很大的优越性和发展潜力。尽管如此，由于单纯使用中医药治疗起效缓慢，患者治病心切，难以满足患者药到病除的要求，所以临床很多医生采取中西医结合的方法来治疗围绝经期综合征，即运用雌激素配合中医药治疗，不仅能很快改善患者的临床症状，而且对于患者的全身症状也起到调理和治疗作用，且这种配伍方法减少了激素药物的用量，大大降低了出现子宫内膜癌、乳腺癌的风险，是临床上可供选择的一种治疗方法，其疗效好于单用中药或者西药[39~41]。

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