287例闭经患者的细胞遗传学浅析

作者：余小艳 黄颖浩 宋婕萍 潘谷英

【关键词】 闭经 细胞遗传学分析

闭经是妇科疾病中常见的症状[1]，通常分为原发性和继发性2种。原发性闭经较为少见，往往由于遗传学原因或先天发育缺陷引起，主要有米勒管发育不全综合征、性腺发育不全、对抗性卵巢综合征、雄激素不敏感综合征和低促性腺素性腺功能减退。其中性腺发育不全包括特纳氏综合征、46，XX条和46，XY条索状性腺发育不全。继发性闭经原因有遗传学原因、卵巢早衰、多囊卵巢综合征以及外界因素等。为了探讨遗传因素对闭经的影响，，本文对287例闭经患者进行遗传学分析，结合临床表现进行研究，现总结报道如下。

对象与方法

1.对象：1995年1月至2008年6月来孝感市中心医院及省妇幼遗传咨询门诊就诊的287例闭经及月经稀发患者，其中157例原发性闭经，96例继发性闭经和34例月经稀发患者，年龄在13～38岁之间。

2.询问病史和相关检查：了解其自幼生长发育过程，有无先天性缺陷或其他疾病以及家族史。详细询问月经史等影响因素;检查全身发育情况，内外生殖器的发育，有无先天性缺陷、畸形，腹股沟有无肿块，第二性征如毛发分布、乳房发育是否正常，乳房有无乳汁分泌等。对疑为生育器官发育异常患者行B超检查卵巢、子宫形态和位置。所有患者按常规做外周血淋巴细胞核型分析。

结果

1.染色体异常核型检出率：染色体异常核型检出率为23.0 %(66/287)。其中X染色体数目异常占50.0 %(33/66)，结构异常占33.3 %(22/66)，常染色体异常占3.0 %(2/66)，含Y染色体占13.64 %(9/66)。原发性闭经染色体异常检出率高于月经稀发和继发性闭经患者，3组比较差异有统计学意义(P<0.001);原发性闭经患者中X染色体数目异常检出比例高，其次为X染色体结构异常及两性畸形，X染色体数目异常、结构异常，见表1。表1不同临床表现异常核型分析检出比例[例(%)]

2.异常核型分类与临床表现：X数目异常最常见的为45，X，X结构异常最常见的异常核型为46，X;i(Xq)，见表2。表2异常核型分类月经情况

讨论

本文287例闭经患者中共检出异常核型66例，总异常率为23.0 %。其中X染色体数目异常占50.0 %(33/66)，结构异常占33.3 %(22/66)，常染色体异常占3.0 %(2/66)，含Y染色体占13.64 %(9/66)。说明性染色体异常和常染色体异常均可影响卵巢发育导致闭经，与国内相关文献[2]比较，本文染色体异常检出率较高，而且检出了常染色体异常。对闭经患者进行细胞遗传学检查，可以确定其类型及病因，为治疗提供一定的参考依据。

原发性闭经组染色体异常占35.7 %(56/157)，继发性闭经组染色体异常占4.2 %(4/96)，月经稀发组染色体异常占17.6 %(6/34)，3组比较，差异有统计学意义(P<0.001);原发闭经组染色体异常检出率高。特纳氏综合征为典型的原发闭经，有研究认为[3]，决定身高及躯体正常发育的基因在Xp和Xq21～26，决定性腺功能的基因在Xp11和Xq13～28，此片段为“关键区”。若关键区域内发生缺失、断裂或易位，可导致所有初级卵母细胞迅速分裂、死亡、最终消失[4]。一般与减数第一次分裂时染色体发生不分离或丢失有关。故而卵巢不发育，表现出患者身材矮小，常有蹼颈、盾胸、后发际低、肘外翻、腭高耳低、鱼样嘴等临床特征。小部分患者有月经初潮和间歇性闭经症状，可能为患者的初级卵母细胞在退化时，尚存在少许卵泡，故青春期有月经;当残存的卵泡耗竭后，可出现卵巢早衰，导致闭经[5]。结构异常中易位、重复引起典型的月经稀发，是由于2条染色体断裂及变位重接，断裂点微缺失产生的临床效应。缺失、易位、等臂双着丝粒染色体异常引起继发性闭经，是由于染色体上有一个维持卵巢正常功能的特殊位点-Q26，-Q26微缺失可直接导致卵巢功能衰竭[6]。常染色体异常中inv(9)、 21s+导致月经稀发，说明常染色体异常对女性性腺发育应该存在一定影响。近年研究表明，9号染色体臂间倒位与无精症、不良孕产史、习惯性流产有关，现又表明与闭经有关。有报道，浙江湖州市20岁女青年继发闭经涉及4、9、12、16号4条染色体异常核型，为世界首报。发生在常染色体上的易位，影响了她的性发育和性功能，说明性发育基因不单存在于性染色体上;性发育可能与基因之间的相互控制有关，也可能与常染色体、X染色体上微小片段的互换、缺失有关。基因的缺失和重复会导致染色体基因组间基因的不平衡，从而导致闭经和不孕。随着荧光原位杂交(FISH)技术、光谱核型分析(SKY)技术和实时荧光定量PCR技术的发展，还可以检测较小的重组，使更多的微缺失和微重复被发现。

本文有221例未检出染色体异常，为46，XX，核型，占闭经患者的77.0 %(221/287)，可能为米勒管发育不全和其它病因引起的闭经。一般认为胚胎在发育早期受到环境因素损伤，导致卵巢发育停止所致。其临床表现为原发、继发闭经或月经迟发，第二性征发育差，有阴道，幼稚子宫多见。

9例患者为46，XY，即睾丸女性化综合征，在腹股沟处扪及发育不良的睾丸，第二性征未发育，外生殖器幼稚，为X连锁隐性遗传[7]。由于Y染色体存在，患者在10～20岁时发生腺母细胞瘤或无性细胞瘤的危险增高，诊断确定后应切除条索状性腺。

染色体数目、结构异常破坏基因结构的平衡功能而致性分化异常，会出现闭经等性腺发育不全症状，从而影响女性个体的性腺发育及身高发育。