壳聚糖在医学领域中的研究及应用进展

【关键词】 壳聚糖；性质；医学

壳聚糖是一种从甲壳类动物中提取出的多糖，是天然存在的甲壳素的脱乙酰产物，其主要成分为（1，4）二氨基2脱氧D葡萄糖，在天然有机化合物中，其含量仅次于纤维素。壳聚糖是自然界中少见的带正电的高分子化合物，具有生物可降解性和良好的生物相容性［1，2］，降解产物不在体内蓄积，无毒性及免疫原性。因其广泛的来源及良好的生物安全性，已成为当前医学领域的研究热点之一。

1 壳聚糖的性质

1.1 物理性质

壳聚糖外观呈白色或淡黄色半透明片状固体，略有珍珠光泽。壳聚糖的pKa值为5.5～6.5，可溶于大多数稀酸，在酸性条件下，壳聚糖氨基质子化后可溶于水，且带正电荷，具有凝胶性和成膜性。壳聚糖在密闭干燥容器中保存，在常温下3年内不变质；吸湿或遇水引起分解反应；温度升高会加速分解反应；在干燥状态下，高温也会引起分解反应，但分解速度缓漫。脱乙酰度和平均分子量是壳聚糖的两项主要性能指标。另外一项重要的质量指标是黏度，不同黏度的产品有不同的用途。

1.2 化学性质 壳聚糖含有游离氨基，由于分子中Ｃ2位上的氨基反应活性大于羟基，易发生化学反应，使壳聚糖可在较温和的条件下进行多种化学修饰，形成不同结构和不同性能的衍生物。

1.3 生物学活性 目前已有大量研究证明，壳聚糖具有广谱抗菌性，且抗菌性受本身相对分子量大小、脱乙酰度及溶液pH值影响。相对分子量越小、脱乙酰度越高、溶液pH值越小，其抗菌活性越强。同时壳聚糖可吸附带负电的脂肪酸，并与之形成复合盐，减少胆固醇的吸收，同时增加其排泄，从而达到降血脂的效果。壳聚糖的降血脂作用还与其相对分子量、黏性及表面活性相关，是多种机制共同作用的结果。不仅如此，壳聚糖在抗凝血、降血糖及增强机体免疫的功能也已得到证实。

2 壳聚糖在医学领域中的应用

2.1 壳聚糖在载药方面的应用 壳聚糖制成的纳米粒可提高药物稳定性，增加药物吸收，提高药物的生物利用度，降低药物的毒副作用。通过控制纳米粒的尺寸，可克服药物在体内输送过程中所遇到的各种生理屏障，达到药物的靶向治疗，且对药物具有缓释作用。对于牙疾、胃肠溃疡、结肠疾病、生殖器官等局部疾病，可大大增加局部药物浓度，避免口服药物在病灶部位难以达到有效药物浓度的弊端。此外，壳聚糖制备成纳米颗粒后可装载多种基因药物，制成冻干粉便于运输保存，且基因药物活性不受影响，具有良好的研究价值和广阔的应用前景。 吴雁等［3］通过开环聚合制备壳聚糖聚乳酸共聚物及用相分离透析方法制备负载两性霉素B 纳米粒，体外释药有明显的缓释作用，且能有效提高该药物的生物利用度。王珊等［4］在pH为7.4，温度为37 ℃ 的模拟人体肠胃缓冲溶液（NaH2PO4／NaOH）中研究了壳聚糖微球对环丙沙星的释药性能，实验表明空心结构的壳聚糖微球对环丙沙星的载药性随初始浓度、pH、温度、微球颗粒的大小和时间的不同而不同，且吸附法比包埋法更有利于壳聚糖微球的载药。但不同的包药效率，在人工肠胃中释放性能基本相同。引入亲水性基团及疏水性基团的两亲性壳聚糖衍生物可作为肿瘤靶向治疗的药物载体，韩国研究者［5，6］证明经过修饰后的壳聚糖纳米粒在荷瘤动物中具有明显的缓释和肿瘤靶向特点，且表现出比原形药物更强的抗肿瘤活性和更低的毒性。

2.2 壳聚糖在载基因方面的应用 壳聚糖纳米粒作为天然聚阳离子，近年来正在被深入研究用作基因载体。相对于病毒载体而言，壳聚糖载体具有无毒、无抗载体免疫反应，有良好的生物相容性及可降解性等生物学特性，日益受到广泛的关注。壳聚糖在pH<6的酸性溶液中氨基可以质子化带正电荷，增强了壳聚糖的溶解性能，这种性质使壳聚糖在水相中与带有负电荷的DNA通过快速混合形成纳米级的复合物，该复合物能浓缩质粒，使其免受DNase I的降解。 1995年，Mumper等首次认为壳聚糖有用于基因治疗载体的可能性。目前已有相关报道以壳聚糖纳米粒作为载体成功地将质粒转染到人肝癌细胞、结肠腺癌细胞、HEK293细胞、HeLa细胞、鼠巨噬细胞等［7，8］。而初立秋等以壳聚糖季铵盐（N2羟丙基三甲基氯化铵壳聚糖）作为基因载体，研究其与质粒DNA形成复合物的条件，并在体外将含增强型绿色荧光蛋白真核表达质粒pEGFPC1 转染Hele细胞中，证明该衍生物的稳定性及转染效率均优于壳聚糖。张昊等［9］引用亚硝酸钠降解法制得低分子量壳聚糖并复合含荧光的表达质粒，体外对3T3细胞，体内对Balbc57／BL6小鼠股四头肌肌肉分别进行转染实验，结果显示具有一定的转染效率，且在肌肉炎症部位质粒表达尤为明显。赵维明等［10］采用空白壳聚糖纳米粒作为基因转染载体，在体外将含增强型绿色荧光蛋白（EGFP）和单纯疱疹病毒胸苷激酶基因（HSVtk）的真核表达质粒pEGFPC1、pcDNA3tk转染前列腺癌细胞系PC3和22Rvl，并在2种癌细胞中获得成功表达，从而为前列腺癌的基因治疗打下基础。而宋瑜等［11］则证明了壳聚糖纳米基因载体能够将含有绿色荧光蛋白（GFP）报告基因的植物表达载体递送到细胞内部，并获得表达。壳聚糖作为基因载体已经进行了广泛的研究， 然而其溶解性和转染效率是限制壳聚糖作为基因转染载体应用的关键问题，如何对壳聚糖进行修饰从而降低生物毒性并提高转染效率，是研究的主要方向之一。

2.3 壳聚糖在医药材料方面的应用 目前在生物材料领域，水凝胶由于自身所具有的独特性质，越来越受到人们的重视。特别在制备人工器官和药物释放系统等方面，水凝胶已得到广泛应用。通过加入碱性盐、含羟基聚合物或对壳聚糖进行衍生化和接枝反应，可得到具有温度敏感性的壳聚糖基物理凝胶。其制备简单，可降低药物的毒副作用，减少血药浓度的波动性，提高疗效。蒋拯坤等［12］以壳聚糖硫酸酯作为骨架材料制备出的缓释凝胶具有温度和pH敏感性，对盐酸诺氟沙星具有很好的缓释功能，可使其在较长时间内维持有效的活性。Gupta等［13］研究了一种由普卢兰尼克F127和壳聚糖作为凝胶剂的在位凝胶系统，该系统能够显著提高药物对角膜的的透过性，并能延长药物的存留时间，可成为传统滴眼液的新选择。 由壳聚糖及壳聚糖衍生物（壳碘）等多种生物材料合成的壳聚糖宫颈抗菌膜，对创面及其周边环境具有抗菌、抗炎作用，无耐药性，还有免疫调节作用，促进组织修复和再生，明显缩短糜烂面愈合期，在宫颈糜烂的治疗中显示出强大的优越性。肖海军等［14］研制出羧甲基壳聚糖羧甲基纤维素(CMCH CMC )膜， 将其缝制成神经导管，能有效预防吻合口神经瘤的形成， 并能促进神经纤维的再生。将壳聚糖作为基质制成复合支架，可促进关节软骨修复、肺组织瓣内衬壳聚糖管修补食管壁部分缺损［15，16］。利用抗凝血肝素和抗菌壳聚糖协同作用制得功能涂层表面，能有效防止血栓和假性内膜过度增生，在心血管医用材料的界面功能设计中显示出良好的应用前景。壳聚糖溶于醋酸/尿素混合物的水溶液中过滤，再加入5%氢氧化钠和乙醇（90∶10）的凝集溶液中，拉伸、干燥可制得壳聚糖纤维，它可作为外科手术的缝合线，且预后无须拆线；近年，壳聚糖作为膜缓释材料用在人体内可进行生物降解，因此被认为是理想的缓释材料。 随着细胞生物学、分子生物学、材料化学和纳米科技的飞速发展，人们对壳聚糖及其衍生物将会有更深的认识和研究开发，从而为医疗卫生事业做出更大的贡献。