经皮热消融与手术切除治疗小肝癌疗效比较的系统评价

作者：杜娟，邰沁文，曹峻，张都民

【摘要】 目的 评价经皮热消融与手术切除对小肝癌治疗疗效比较。方法 计算机检索Cochrane 图书馆临床对照试验数据库(2008 年第2 期)、MEDLINE/ PubMed(1978～2008)、EMbase(1966～2008)、Ovid(2000～2008)、中国生物医学文献数据库(CBM 1978～2008)、中国期刊全文数据库(1979～2008)和中华医学会数字化期刊系统(1990～2008)。手工检索中、英文已发表的资料和会议论文。查阅文章后所附

【关键词】 热消融;射频消融;无水酒精;系统评价

我国是肝细胞性肝癌的高发国度，病死率占恶性肿瘤的第二位[1]，随着各种诊疗原发性肝癌技术的提高，小肝癌的检出率与准确率有了很大的提高。长期以来手术切除一直是肝癌治疗的首选治疗手段[2]，能提供较好的远期疗效。近年来随着以射频和微波为代表的热消融迅速发展，其在小肝癌局部治疗得到广泛的应用和重视，多个临床研究[3～6]都显示热消融在治疗小肝癌上的良好的效果，具有操作时间短、安全可靠、创伤小、廉价、适应范围广等优点，显示了热消融治疗有广阔的前景，现已成为肝癌治疗领域的一个重要手段和热点，是当今小肝癌治疗的研究重点之一[7]。有研究[8～11]证明对于小肝癌的治疗，热消融可获得与手术相近的疗效。本文通过采用Cochrane系统评价的方法收集两种最常见的热消融(射频消融与微波消融)[12～15]与手术切除治疗小肝癌疗效相关的随机对照试验数据进行系统评价，探讨经皮热消融与手术切除对治疗小肝癌的疗效差异。

1 资料和方法

1.1 纳入标准 (1)试验采取随机对照研究;(2)年龄18～80岁;(3)初检肝细胞癌，未接受过任何抗癌治疗;(4)早期肝细胞癌(Milan标准)，即单发病灶直径≤5 cm，多发病灶直径≤3 cm、数目≤3个;(5)估计肿瘤能获得治愈性手术切除或经皮热消融;(6)肝功能Child-Pugh A或B 级。

1.2 排除标准 (1)试验采取非随机对照研究;(2)有淋巴或远处转移;(3)肿瘤距离重要组织器官不足0.5 cm;(4)凝血功障碍;(5)手术或热消融任何一方存在的其他禁忌证;有血管或邻近器官侵犯。

1.3 检索策略 计算机检索Cochrane图书馆临床对照试验数据库(2008 年第2 期)、MEDLINE/ PubMed(1978～2008)、EMbase(1966～2008)、Ovid(2000～2008)、中国生物医学文献数据库(CBM 1978～2008)、中国期刊全文数据库(1979～2008)和中华医学会数字化期刊系统(1990～2008)。手工检索中、英文已发表的资料和会议论文。查阅文章后所附

1.4 文献的评价与资料的提取及分析 两个评价员独立检索文献并提取资料，对文献的提取和质量分析的结果存在分歧则通过讨论或征求第三方意见解决。所纳入的研究根据随机分配的方法、分配方案的隐藏、盲法、失访来评价纳入研究的方法学质量。(1)随机方法是否正确：包括随机方法正确，随机方法未描述和随机方法不正确;(2)是否做到随机分配方案的隐藏：包括隐藏方法充分，隐藏方法未描述和未采用隐藏方法 ;(3)是否采用盲法：因外科手术难以对医生及患者施盲，所以主要看是否使用评价者盲法;(4)是否描述失访或退出情况。基于上面的标准，纳入研究的真实性可根据Cochrane系统评价员手册推荐的简单评估法分[16]为3级：A级(low risk of bias)，所有评价标准均满足且方法学正确，则发生各种偏倚的可能性最小;B级(moderate risk of bias)，如果有一项或多项标准为部分满足(未描述)，则有发生相应偏倚中等度可能性;C级(high risk of bias)，如果有一项或多项标准不满足(不正确、不充分或未使用)，则有发生相应偏倚的高度可能性。

1.5 统计学处理 采用Cochrane 协作网提供的RevMan 4.2.10版软件进行资料的统计资料的统计分析。计数资料采用相对危险度(relative risk，RR)及95%可信区间(confidence interval，CI)表示，对度量衡单位相同的连续性变量采用加权均数差值(weighted mean difference，WMD)，不同者采用标化均数差值(standardized mean difference，SMD)，两者均以95%置信区间(confidence interval，CI)表示。数据合并之前先对各研究的数据进行异质性检验。若各试验间无异质性存在，采用固定效应模型进行分析;若各试验结果间存在异质性，则采用随机效应模型分析，并进一步追踪异质性的来源。对无法定量合成或极低事件发生率的测量标准，则通过描述予以定性评价。

2 结果

按照预先制定的检索策略，通过电子和手工检索共检索出随机对照试验4篇，中文文献[17，19]2篇，英文文献[18]1篇，法文文献[20]1篇。在排除时发现有2篇文献为同一作者重复发表[17～18]，因此我们选取了最近1篇也是病例数最多的1篇[18];1篇法文文献为[20]为英文文献[18]的分析研究，因此我们选取英文文献[18]，最终共纳入2篇随机对照研究[18～19]，共称266例患者，经皮热消融组122例，手术切除组144例，均发表在2006年。纳入的2个研究中一个研究描述了随机分配隐藏充分，一个研究采用了评价者盲法，2个研究均报道了退出及失访情况并均对进入研究之前的基本情况进行了比较，各组基线具有一致性，本研究方法学质量评价：2个研究均为B级。见表1。

2.1 1年和3年总生存率情况比较 纳入的2个研究均比较了热消融和手术切除治疗<5 cm的小肝癌的1年和3年总生存率;随访一年各亚组间无异质性(P=0.85)，采用固定效应模型分析两种治疗后1年总生存率合并效应量，结果显示两者比较差异无统计学意义(RR合并=1.03，95% CI=0.97～1.08，P=0.44，图1);随访3年各亚组间无异质性(P=0.92)，采用固定效应模型分析两种治疗后1年总生存率合并效应量，结果显示两者比较差异无统计学意义(RR合并=0.98，95%CI=0.87～1.12，P=0.81，图2)。

2.2 1年和3年无瘤生存率情况比较 纳入的2个研究均比较了热消融和手术切除治疗小肝癌的1年和3年无瘤生存率;随访一年各亚组间无异质性(P=0.97)，采用固定效应模型分析两种治疗后1年总生存率合并效应量，结果显示两者比较差异无统计学意义(RR合并=0.99，95%CI=0.89～1.10，P=0.84，图3);随访3年各亚组间有异质性(P=0.92)，采用随机效应模型分析两种治疗后3年无瘤生存率合并效应量，结果显示两者比较差异无统计学意义(RR合并=0.78，95%CI=0.52～1.16，P=0.22，图4)。

2.3 主要并发症比较 纳入的2个研究均比较列出了热消融和手术切除治疗小肝癌后主要并发症，通过异质性检验显示各亚组间存在异质性(P=0.002)，采用随机效应模型分析，结果表明两种治疗后出现的主要并发症无统计学意义(RR合并=0.21，95% CI =0.02～2.55，P=0.51，图4)主要并发症包括腹水、消化道出血、黄斑、肝功能衰竭、电极烧伤等(图5)。表1 纳入研究的质量评价表2 热消融与手术切除治疗小肝癌有效性指标的比较

2.4 其他指标 两种治疗方式总住院天数和术后住院天数差异有统计学意义;手术时间两种治疗方式的差异有统计学意义;两种治疗方式首次远处复发频率差异无统计学意义，初发灶第7天和第30天的全身状况进行PS评分显示热消融组明显比手术组好。以上各指标只在纳入研究中某一篇文献报道，其Meta分析结果见表2。

2.5 异质性原因分析 经热消融与手术切除治疗后3年无瘤生存率及主要并发症比较的Meta分析结果提示研究间存在异质性，其原因可能包括疗程、研究对象的基线不完全一致、治疗的水平及随访时间过短样本数目过少等，但上述因素数据不全或难以量化，本系统评价暂无法定量分析。

3 讨论

长期以来，医生往往根据个人的临床经验、散在的个案资料后者是非常不严格的临床对照试验结果为患者制订治疗方案，极易产生偏倚。随着方法学的进步，随机双盲对照试验得以广泛开展，为医疗实践提供越来热多的较为可信的临床证据。但由于条件的限制，大多数临床试验的样本很小，受试对象往往局限于某些特征人群，不足以消除随机误差对结果的影响，且不是所有的双盲随机对照研究都是高质量的，这样就会导致同一类研究可能得出无统计学意义甚至不一致的结果，系统评价可将多个符合质量标准的随机对照研究收集起来，以达到增大样本量提高检验目的，最大限度地减少偏倚和随机误差[21]。同时系统评价采用临床流行病学严格评价文献的原则和方法，筛选出符号质量的出现及时更新，随时提供最新的知识和信息作为决策依据，以改进临床医疗实践和指导临床研究的方向[22]。因此，本研究采用系统评价的方法比较经皮热消融与手术切除对小肝癌疗效的比较。本系统评价制定了明确的文献纳入与排除标准，并对纳入研究进行了严格评价，在纳入的2个随机对照研究中，2个研究方法学质量均为B级，发生相应偏倚为中度。本文通过对2个随机对照研究的Meta分析显示：1、3年总生存率，1、3年无瘤生存率、术后主要并发症及首次远处复发时间，两种治疗方法的差异无统计学意义，但在总住院天数，术后住院天数，疼痛评价及术后全身评分等方面热消融较手术切除有优势，该结论与本文所纳入的2个RCT研究结果基本一致。由于本系统评价纳入的2个研究仅包括266例，样本数量过少，而且各研究并未对每一测量指标都进行描述报道，统计学检验效能可能不足。因此，结论需谨慎对待。Livraghi等的研究[23]显示现阶段热消融对直径<2.5 cm、2.5～3.5 cm、3.5～5.0 cm的HCC结节的完全消融率为90%、70%～90%、50%～70%，但所纳入的文献没有一篇按不同肿瘤直接进行了疗效比较，不能按照不同肿瘤直径比较两种方法的疗效。肝内复发，住院天数等测量方法也不尽相同，因此，仅有部分RCT的研究结果符合Meta分析的条件并进行效应合并。治疗期间和住院期间费用情况报道甚少，所以不能进行经济学的评价。在方法学方面，应该重视对随机化过程尤其是分组方案隐藏作出详细的报告;在盲法的使用上，至少应对评价者及测量者实施盲法;要全程报告随访情况，有退出或失访时采用意向分析。此外手术者的操作经验，技术水平及治疗设备等可能影响治疗效果的重要因素，应在文献报道中进行详细的说明。目前尚未发现针对经皮热消融与手术切除对小肝癌治疗疗效比较的多中心，大规模的随机临床试验。由于本系统评价纳入的研究及病例数较少、研究质量不高，因此有待更多设计严谨的大样本高质量研究加以验证，以增加证据的强度。